В гонке за вакциной следует знать, что уровень ее безопасности становится понятен только через несколько лет

Пока мировая экономика продолжает страдать от последствий эпидемии, государства всего мира с нетерпением ждут ответа от ученых - когда же будет вакцина? Обычно испытания длятся годами, но на этот раз их форсируют по всему миру. В России, по официальным данным, вакцину сумели разработать за 14 дней, испытать за 43 дня. Директор Института Гамалеи Александр Гинцбург объявил, что вакцинация добровольцев в Москве начнется 5 сентября, массово прививки начнут делать в ноябре-декабре. Медицинский директор компании «НоваМедика» Захар Лейкин объясняет, из чего складываются сроки появления вакцин и можно ли их сокращать, чем российская вакцина отличается от американского аналога, и чем угрожает применение плохо проверенной вакцины.

Чем грозит небрежность

Вспышка пандемии коронавируса произвела феноменальный эффект на рынок вакцин, до этого занимавший скромную нишу в индустрии фармпрепаратов. Если за последние 20 лет было зарегистрировано всего около 5 принципиально новых вакцин, то теперь к процессу пытаются подключиться даже те компании, которые прежде никогда этим не занимались.

В разработку вакцины (еще до исследований у человека) входят оценки эффективности, качества и безопасности, доклинические исследования, разработка производственного процесса, позволяющего контролировать качество конвейерного производства. Стоимость разработки может превышать миллиард долларов, она может длиться 5-6 лет, а риск неудачи высок: лишь одна из 15 вакцин, дошедших до клинических исследований, достигает врачей и пациентов.

Из-за давления правительств и коммерческого ажиотажа есть риск, что в оборот поступят недостаточно проверенные препараты, ведь

• Механизм выработки иммунитета к COVID-19 недостаточно изучен
• Проверка на животных ненадежна - их иммунитет может работать по-другому
• Реакция иммунной системы на вакцину непредсказуема

Если вакцина поливалентная, то есть состоит из нескольких вариантов возбудителя болезни, риски многократно умножаются.

В 21 веке уже (или пока?) не встречаются такие масштабные, катастрофические по своим последствиям случаи использования недоисследованных вакцин, как это было в прошлом веке. В 1955 году на фоне успеха вакцины от полиомиелита, разработанной Джонасом Солком из инактивированных вирусов, и протестированной у более чем полумиллиона детей, сразу пять компаний получили лицензию на производство вакцины. Одна из них — «Лаборатория Каттера» (впоследствии приобретена компанией Bayer) — допустила нарушение в производственном процессе, и в ряде партий продукта оказался живой вирус. За год до лицензирования об этом предупреждала сотрудница Национального института здоровья США. Но из-за «бюрократических проволочек и хаоса», на радостях успеха, сигнал не достиг Комиссии по лицензированию. Не исключено, что «потеря сигнала» произошла по вполне простой причине – в 40-х компания была эксклюзивным госпоставщиком препаратов крови и пенициллина в США. Было произведено 165 тысяч доз вакцины, 120 тысяч детей были вакцинированы и 40 тысяч из них заболели полиомиелитом.

Программы компенсации пострадавшим не было вплоть до 1980-х, когда на фоне многочисленных судебных исков в США была создана Национальная Программа компенсации вреда от вакцин. Спустя 30 лет та же компания, уже в составе Bayer, поставляла на рынок факторы свертывания крови, зараженные ВИЧ (препарат Koate). Первые поставки были еще до открытия вируса, но даже когда стало известно о заражении, они не прекратились. Во время многочисленных судебных процессов, длившихся 20 лет, региональные менеджеры давали показания, что «их принуждали распродавать остатки».

С тех пор индустрия прошла большой путь, но при разработке каждой новой вакцины важно понимать: уровень ее безопасности становится понятен только через 6-24 месяца. Целый комплекс механизмов может вызывать долгосрочные побочные эффекты – наследственная предрасположенность, приобретенные заболевания, структура компонентов вакцины, вызывающая аутоиммунные реакции и заболевания и многое другое. Эти эффекты встречаются нечасто и поэтому требуют долгого наблюдения, вплоть до пяти лет.

Политика и безопасность

На пути вакцины есть и ненаучные опасности: потеря источников финансирования, потеря рыночной привлекательности, недостаток инфраструктуры реализации. Еще в 2017 году в рамках «Стратегии для ускорения темпов борьбы с определенными инфекционными болезнями» ВОЗ включила SARS-CoV (эпидемия 2003 года) и MERS-CoV (эпидемия 2012 года) в список приоритетных возбудителей в надежде стимулировать разработчиков и регуляторов активнее работать над средствами от коронавирусов. Но работы были нерентабельными, пока мы не столкнулись с SARS-CoV-2, более известным как COVID-19.

С введением режима самоизоляции, который поставил многие страны перед лицом экономического кризиса, разработка вакцины превратилась в гонку на выживание, возникло политическое давление. В США глава Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) Стивен М. Хан признал давление руководства и заявил, что регулятор ищет временные компромиссы, например, допускает проведение этапов испытаний «внахлест», сокращая время разработки, и готов разрешить вывод на рынок вакцин с не полностью доказанной эффективностью (после второй фазы исследований). Однако FDA никогда не допустит на рынок препарат без получения убедительных доказательств его безопасности. Деятельность разработчиков должна оставаться прозрачной (и это закреплено в федеральном законе США), а каждое изменение регламентов и исключения из правил – публично озвучиваться, чтобы сохранить кредит доверия людей. Пока же, по данным опросов, 50% американцев не готовы вакцинироваться от COVID-19, как и около половины российских врачей.

Директор Управления передовых биомедицинских разработок (BARDA) Рик Брайт, ведущий эксперт по разработке вакцин в США, внезапно ушел с поста под прямым давлением президента Дональда Трампа, не согласившись нарушать научные принципы. «Я уверен, что Конгресс выделит миллиарды долларов на борьбу с COVID-19, в том числе и для разработки эффективных лекарств и вакцин, а не препаратов с отсутствием научной составляющей», - сказал он в своем интервью.

А что говорят российский регулятор — Росздравнадзор — и Минздрав РФ? Что есть неопубликованные и не известные широкой общественности данные, полученные от более чем сотни добровольцев, которые и привели к одобрению вакцины на первой фазе исследования. Почему они не известны и не озвучены? Почему их нет в соответствующем разделе инструкции по применению препарата, где указаны только 38 добровольцев? Второе заявление Минздрава – программу вакцинации начнут с пожилых (а это 65+) граждан и врачей. При том, что препарат одобрен для лиц не старше 60 лет. Прозрачность и кредит доверия, говорите?

Можно ли ускорить разработку?

Вакцины обеспечивают защиту двумя ключевыми путями – связыванием токсинов или возбудителей инфекции антителами, которые продуцируются защитными клетками, так называемыми B-лимфоцитами, и уничтожением клеток, инфицированных вирусами, с помощью T-лимфоцитов. T-лимфоциты ограничивают распространение вируса и стимулируют иммунитет, в том числе поддержанием активности B-лимфоцитов.

При первом контакте с вирусом (или, в случае вакцины – первичной вакцинацией) запускается процесс изменения B-лимфоцитов, которые, «созревая» в плазмоциты, начинают производить защитные антитела класса IgG (АТG). Пик уровня IgG приходится на 30-й день от первичного контакта. При естественном течении COVID-19 пик уровня IgG приходится на 20-й день с дальнейшей стабилизацией. Сколько потом сохраняется этот уровень, мы не знаем. В случае с эпидемией атипичной пневмонии SARS-1 антитела сохранялись около двух лет. При вакцинации со временем (около 6 недель) короткоживущие плазмоциты погибают, уровень IgG падает до начального, что требует повторного введения вакцины – бустера. С введением бустера происходит активация иммунной системы, и менее чем за 7 дней уровень IgG в крови резко возрастает. Этот уровень многократно превосходит иммунный ответ на первичную вакцинацию. Как и в первом случае, короткоживущие плазмоциты поддерживают высокий уровень IgG около 6 недель, а затем погибают. Но уровень не падает благодаря появлению долгоживущих плазмоцитов.

Даже если сократить сроки доклинической разработки, во время первой фазы клинического исследования все равно нужно хотя бы два месяца отслеживать динамику, изучать иммунные и побочные реакции и наблюдать за скоростью угасания реакции (это критически важно для построения графика вакцинирования и определения эффективной дозы). Еще до полугода потребуется на исследование динамики ответа иммунной системы на повторное введение вакцины – бустера. И лишь когда мы получили информацию о необходимой дозировке, безопасности и определились, по какому критерию мы будем оценивать будущую (подчеркиваю!) эффективность, можно переходить к третьей фазе клинического исследования.

В какие же сроки была разработана вакцина Исследовательского центра им. Гамалеи (НИЦГ) и ученые перешли к этапу исследований у человека? 14 дней. Даже американская Moderna не смогла переплюнуть этот рекорд со своими 63 днями. Для перехода к этапу клинических исследований вакцины от вируса MERS понадобилось 20 месяцев. Прогресс налицо.

Под клиническими испытаниями в НИЦГ понимают одно испытание, продлившееся 43 дня, в которые уложилось как изучение иммунологических свойств, так и изучение безопасности у 38 здоровых людей. Тема безопасности и переносимости уже неоднократно поднималась в публичном пространстве, но отсутствие детализированных данных, группы сравнения и малочисленность выборки не позволяют сделать однозначные выводы ни за, ни против. По информации разработчика, нежелательные явления встречались у всех вакцинированных, но не было ни одного «тяжёлого» побочного эффекта - все как у других рутинно применяющихся вакцин.

Как можно оценить будущую эффективность? Можно намеренно заражать добровольцев, но это вступает в полное противоречие не только с законом, но и с этическими нормами. Можно взять выборку пациентов, отвечающую двум критериям – у них очень часто встречается заболевание и очень быстро наступает исход - выздоровление или смерть. При несоблюдении этих критериев понадобится либо набирать тысячи пациентов, либо наблюдать их годами. И, наконец, можно опираться на определенные лабораторные показатели, чтобы с уверенностью сказать – у пациента Х после вмешательства показатель Y изменился многократно, а у пациента Z показатель Y не изменился. Показатель Y называется предиктивным биомаркером и может служить суррогатом для оценки эффективности. Теперь, когда есть такой маркер, не нужно набирать сотни здоровых людей и ждать месяцы. Но в случае с COVID у нас нет такого биомаркера. А уровень IgG, который нам пытаются преподнести как предиктивный маркер, не может расцениваться как таковой, потому что мы еще никогда не сравнивали эффективность защиты у двух групп - вакцинированных с высоким и низким уровнем IgG.

На этом настаивает и FDA, когда заявляет, что не будет рассматривать результаты исследований, основанные на суррогатных показателях эффективности. Образуется замкнутый круг. Тем самым FDA подводит к необходимости проведения масштабного (30 000 добровольцев) исследования для доказательства эффективности вакцин в реальной жизни стоимостью от $300 до $400 млн. Именно по этой модели и построена заключительная фаза исследования компании Moderna (анонсировано в июле). А в чем же сокращение сроков регистрации, обещанных FDA? А в этом самом. Moderna разрешено выйти на рынок по завершении фазы 2, включающей 600 участников, запланированной к завершению в марте 2021, до того, как будут получены результаты исследования фазы 3 (октябрь 2022).

Если проводить всю эту программу в РФ, ожидаемая сумма расходов может превысить 400 - 500 млн рублей, но их тратить не хочется. Отсюда одобрение вакцины на основе оценки маркера у 38 человек. При этом директор НИЦГ Александр Гинцбург отметил, что в течение полутора-двух лет станет ясно, нужно ли менять состав вакцины от COVID-19. Вакцины, которая уже одобрена и завтра будет использоваться! Таким иносказательным образом Александр Гинцбург донес до нас, что фаза 3 в России так же неизбежна, как и в США. Со всеми сопряженными с этими расходами и рисками списания этих расходов в случае провала. Тогда уже речь пойдет о сотнях миллионов рублей. Кто является источником финансирования? В США это государство и Национальный исследовательский фонд, выделившие Moderna $955 млн. В России – правительство, планирующее выделение около 10 миллиардов рублей на создание и производство вакцины.

Посмотрим на недавно опубликованные результаты исследования фазы 1 Moderna (38 человек). Сравним их с результатами НИЦГ (38 человек, те, что на поверхности, а не под ковром). Moderna изучала способность вакцины индуцировать образование антител (и, соответственно, их уровень в крови) в сравнении с уровнями, полученными в образцах переболевших пациентов. То есть максимально приблизила свои результаты к данным реального мира. НИЦГ сравнивала данные самих пациентов (до/после). Что мы видим? На 42-й день наблюдений уровень вирус-нейтрализующих ATG (а именно они нам и интересны) определялся в титре 49,2 (степень максимального разведения, при котором все еще определяется эффект), а вирус-специфических ATG (они нам не столь интересны, поскольку не нейтрализуют вирус, а только связываются с ним) - 14 703. С финальной оговоркой: «защитный уровень антител неизвестен, продолжительность защиты неизвестна, эпидемиологические исследования эффективности (помните те самые 30 000 человек?) не проводились».

Moderna исследовала три дозировки, сравнение шло не только с уровнем до/после, но и с уровнем антител сыворотки переболевших (что в дальнейшем может потянуть на маркер). В-третьих, последние данные получены на 57-й день. Уровень вирус-специфических антител на 42-й день определялся в титре 811 119, при этом у переболевших он составлял 142 140. То есть индуцированный ответ был в 5 раз выше, чем у переболевших! Уровень вирус-нейтрализующих антител был 654.3 против 158.3 у переболевших. Индуцированный ответ был в 4 раза лучше, чем полученный естественным путем. Сравним с результатами НИЦГ? Вирус-нейтрализующих антител в 5 раз меньше, чем у переболевших, и в 13 раз меньше, чем после вакцины Moderna. Схожая картина наблюдается в отношении вирус-специфических.

Что впереди?

6 вакцин в США вот-вот начнут программы исследований, параллельно начинается подготовка производственных площадок. Еще 4 на низком старте и 52 – в процессе раннего рассмотрения. Госструктуры, особенно Минобороны, требуют обязательного проведения второй фазы испытаний, а все процессы у разных разработчиков должны быть стандартизированы. Ведь многие участники гонки прежде разработкой вакцин не занимались. Для России это тоже актуально, поскольку произвести десятки миллионов единиц вакцины в столь сжатые сроки для вакцинации 60-70% населения страны при существующей инфраструктуре – невозможно. Так что готовьтесь к появлению новых игроков и производителей. Будут еще не только Спутники, но и Сателлиты. Да, без вакцин иностранных производителей нам не обойтись.

Следует признать, что ключевая цель вакцины – защита от инфицирования - достижима не полностью. Мы видим это на примере гриппа, где эффективность вакцинации колеблется от 60% до 70% в зависимости от сезона и возраста вакцинируемых. С учетом того, что ВОЗ прогнозирует двухлетнюю продолжительность пандемии, режим ограничения контактов будет актуален еще долго.

Захар Лейкин